Nové informace o tom, jak mohou přeslechy mezi pankreatickými buňkami vyvolat vzácnou formu diabetu

Napsáno editor

Mutantní trávicí enzymy se shlukují v blízkých beta buňkách produkujících inzulín a spouštějí dědičný stav, který může vrhnout světlo na další onemocnění slinivky břišní.

Tisk přátelský, PDF a e-mail

Ve slinivce břišní jsou beta buňky produkující inzulín seskupené s jinými endokrinními buňkami produkujícími hormony a obklopeny exokrinními buňkami slinivky, které vylučují trávicí enzymy. Výzkumníci Joslin Diabetes Center nyní ukázali, jak jedna z forem vzácného dědičného onemocnění známého jako zralý diabetes mladých (MODY) je řízena mutovanými trávicími enzymy generovanými v exokrinních buňkách pankreatu, které jsou poté vychytávány sousedními beta buňkami vylučujícími inzulín.

Toto zjištění může pomoci porozumět dalším onemocněním slinivky břišní, včetně diabetu typu 1 nebo typu 2, ve kterých může abnormální molekulární přeslech mezi těmito dvěma skupinami buněk hrát poškozující roli, řekl vedoucí výzkumník Joslin Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Vedoucí co-sekce sekce Joslin's Islet and Regenerative Biology Section a profesor medicíny na Harvard Medical School.

Většina verzí MODY je způsobena jedinou mutací v genech exprimujících proteiny v beta buňkách. Ale v jedné formě MODY nazvané MODY8 je známo, že mutovaný gen v blízkých exokrinních buňkách spouští tento škodlivý proces, řekl Kulkarni, odpovídající autor v článku Nature Metabolism prezentující práci. Vědci v jeho laboratoři zjistili, že v MODY8 se trávicí enzymy generované tímto mutovaným genem shlukují v beta buňkách a zhoršují jejich zdraví a funkci uvolňování inzulínu.

"Zatímco endokrinní a exokrinní pankreas tvoří dvě odlišné části s odlišnými funkcemi, jejich blízký anatomický vztah utváří jejich osud," řekl Sevim Kahraman, PhD, postdoktorandský výzkumník v laboratoři Kulkarni a hlavní autor článku. "Patologický stav vyvíjející se v jedné části zhoršuje druhou."

"Ačkoli je MODY8 velmi vzácné onemocnění, může objasnit obecné mechanismy podílející se na rozvoji diabetu," řekl Anders Molven, PhD, přispívající autor a profesor na univerzitě v Bergenu v Norsku. "Naše zjištění ukazují, jak chorobný proces, který začíná v exokrinní slinivce, může nakonec ovlivnit beta-buňky produkující inzulín. Myslíme si, že takové negativní exokrinně-endokrinní přeslechy by mohly být zvláště důležité pro pochopení některých případů diabetu 1.

Kulkarni vysvětlil, že mutovaný gen CEL (karboxyl ester lipázy) v MODY8 je také považován za rizikový gen pro diabetes 1. To vyvolává otázku, zda některé případy diabetu typu 1 také obsahují tyto agregované mutantní proteiny v beta buňkách, řekl.

Studie začala modifikací lidské exokrinní (acinární) buněčné linie tak, aby exprimovala mutantní protein CEL. Když byly beta buňky vykoupány v roztoku z mutovaných nebo normálních exokrinních buněk, beta buňky přijaly mutované i normální proteiny, čímž přinesly vyšší počet mutovaných proteinů. Normální proteiny byly degradovány pravidelnými procesy v beta buňkách a zmizely během několika hodin, ale mutantní proteiny nikoli, místo toho tvořily proteinové agregáty.

Jak tedy tyto agregáty ovlivnily funkci a zdraví beta buněk? V sérii experimentů Kahraman a její kolegové prokázali, že buňky nevylučují inzulín na požádání, množí se pomaleji a jsou náchylnější k smrti.

Tyto poznatky z buněčných linií potvrdila experimenty na buňkách od lidských dárců. Dále transplantovala lidské exokrinní buňky (opět exprimující buď mutovaný nebo normální trávicí enzym) spolu s lidskými beta buňkami do myšího modelu navrženého tak, aby přijímal lidské buňky. "I v tomto scénáři by mohla ukázat, že mutovaný protein je opět více přijímán beta buňkou ve srovnání s normálním proteinem a tvoří nerozpustné agregáty," řekl Kulkarni.

Kromě toho při zkoumání slinivky břišní od lidí s MODY8, kteří zemřeli z jiných příčin, vyšetřovatelé zjistili, že beta buňky obsahovaly mutovaný protein. "U zdravých dárců jsme v beta buňkách nenašli ani normální protein," řekl.

"Tento příběh MODY8 původně začal klinickým pozorováním pacientů s diabetem, kteří také měli zažívací problémy, což vedlo k nalezení společného genetického jmenovatele," řekl Helge Raeder, MD, spoluautor a profesor na univerzitě v Bergenu. „V současné studii uzavíráme kruh mechanistickým propojením těchto klinických nálezů. Na rozdíl od našich očekávání byl trávicí enzym běžně určený pro střeva místo toho sveden, aby vstoupil do pankreatických ostrůvků v nemocném stavu, což nakonec ohrozilo sekreci inzulínu.

Dnes jsou lidé s MODY8 léčeni inzulínem nebo perorálními léky na diabetes. Kulkarni a jeho kolegové budou hledat způsoby, jak navrhnout více přizpůsobené a personalizované terapie. "Můžeme například rozpustit tyto proteinové agregáty nebo omezit jejich agregaci v beta buňce?" řekl. "Můžeme se poučit z toho, co jsme se naučili u jiných nemocí, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, které mají v buňkách podobný mechanismus agregace."

Tisk přátelský, PDF a e-mail

Související zprávy

O autorovi

editor

Šéfredaktorkou eTurboNew je Linda Hohnholz. Sídlí v ústředí eTN v Honolulu na Havaji.

Zanechat komentář