Zrychlení procesu, který se s přibývajícím věkem zpomaluje, může chránit před aterosklerózou, hlavní příčinou srdečních infarktů a mrtvic. V nálezech zveřejněných dnes online v Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) vědci z Albert Einstein College of Medicine pod vedením Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., úspěšně minimalizovali plak zužující tepny u myší, u kterých by se jinak vyvinuly tyto plaky. léze. Vědci tak učinili posílením autofagie zprostředkované chaperonem (CMA), což je proces udržování buněk, který Dr. Cuervo objevil v roce 1993 a pojmenoval v roce 2000.
"V tomto výzkumu jsme ukázali, že potřebujeme CMA k ochraně před aterosklerózou, která se stává těžkou a postupuje, když CMA klesá - což se také děje, když lidé stárnou," řekl Dr. Cuervo, profesor vývojové a molekulární biologie a medicíny. , předseda Roberta a Renée Belferových pro studium neurodegenerativních chorob a spoluředitel Institutu pro výzkum stárnutí u Einsteina. "Ale stejně důležité je, že jsme dokázali, že zvýšení aktivity CMA může být účinnou strategií pro omezení aterosklerózy a zastavení její progrese."
Působivý CMA CV
CMA udržuje normální fungování buněk selektivní degradací mnoha proteinů, které buňky obsahují. V CMA se specializované „chaperonové“ proteiny vážou na proteiny v cytoplazmě a vedou je do enzymatických buněčných struktur nazývaných lysozomy, které mají být stráveny a recyklovány. Dr. Cuervo rozluštil mnoho molekulárních hráčů zapojených do CMA a ukázal, že CMA prostřednictvím své včasné degradace klíčových proteinů reguluje četné intracelulární procesy včetně metabolismu glukózy a lipidů, cirkadiánních rytmů a opravy DNA. Zjistila také, že narušená CMA umožňuje poškozeným proteinům akumulovat se na toxickou úroveň, což přispívá ke stárnutí a – když dojde k toxickému nahromadění v nervových buňkách – k neurodegenerativním onemocněním včetně Parkinsonovy, Alzheimerovy a Huntingtonovy choroby.
Úspěchy Dr. Cuervo byly oceněny v roce 2019, kdy byla zvolena do Národní akademie věd (NAS). V roce 1996 NAS začal zvát své nově zvolené členy, aby předložili speciální inaugurační článek PNAS, který by podtrhl vědecké příspěvky členů. Kvůli zpožděním souvisejícím s pandemií COVID-19 je dnešní článek o ochranné úloze CMA proti ateroskleróze inauguračním dokumentem PNAS Dr. Cuervo a přidává k jejímu souboru práce na důležitosti CMA.
Boj proti plaku
Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí, přičemž více než 80 % těchto úmrtí na KVO je způsobeno srdečními infarkty a mrtvicemi. CVD je zase obvykle spojeno s aterosklerózou: hromaděním plaku (lepkavý materiál skládající se z tuku, cholesterolu, vápníku a dalších látek) ve stěnách tepen. Hromadící se plak ztvrdne a zužuje tepny a brání jim dodávat okysličenou krev do srdečního svalu (což vede k infarktům), mozku (mrtvice) a do zbytku těla.
K prozkoumání role CMA při ateroskleróze Dr. Cuervo a kolegové podpořili aterosklerózu u myší tím, že jim krmili tučnou západní stravu po dobu 12 týdnů a sledovali aktivitu CMA v plakem postižených aortách zvířat. Aktivita CMA se zpočátku zvýšila v reakci na dietní výzvu; po 12 týdnech však bylo nahromadění plaku významné a prakticky žádná aktivita CMA nemohla být detekována ve dvou typech buněk – makrofágech a buňkách arteriálního hladkého svalstva – o kterých je známo, že při ateroskleróze špatně fungují, což vede k nahromadění plaku v tepnách.
"Zdálo se, že CMA je velmi důležitá při ochraně makrofágů a buněk hladkého svalstva - pomáhá jim normálně fungovat navzdory proaterosklerotické dietě - alespoň na chvíli, dokud se jejich aktivita CMA v podstatě nezastaví," řekl Dr. Cuervo. Poznamenala, že podávání stravy s vysokým obsahem tuku myším, které zcela postrádaly aktivitu CMA, poskytlo ještě silnější důkaz o důležitosti CMA: plaky téměř o 40 % větší než u kontrolních zvířat, která také držela dietu s vysokým obsahem tuku.
Myší a také mužů
Vědci našli důkazy, že slabá aktivita CMA koreluje s aterosklerózou i u lidí. Někteří pacienti, kteří měli cévní mozkovou příhodu, podstoupí chirurgický zákrok, známý jako karotická endarterektomie, při kterém se odstraní plátem postižené segmenty jejich karotid, aby se snížilo riziko druhé cévní mozkové příhody. Dr. Cuervo a její kolegové analyzovali aktivitu CMA v segmentech krční tepny od 62 pacientů s první mrtvicí, kteří byli sledováni tři roky po operaci.
"Ti pacienti s vyššími hladinami CMA po jejich první mrtvici nikdy nedostali druhou, zatímco druhá mrtvice se objevila téměř u všech pacientů s nízkou aktivitou CMA," řekl Dr. Cuervo. "To naznačuje, že úroveň vaší aktivity CMA po endarterektomii by mohla pomoci při předpovídání rizika druhé mozkové příhody a při vedení léčby, zejména u lidí s nízkou CMA."
Zapnutí CMA, vyladění aterosklerózy
Studie je první, která prokázala, že zvýšení CMA by mohlo být účinným způsobem, jak zabránit rozvoji aterosklerózy nebo její progresi. Výzkumníci geneticky „upregulovali“ CMA u myší, které byly krmeny proaterosklerotickou, vysoce tučnou západní stravou a později je porovnali s kontrolními myšmi krmenými stejnou stravou po dobu 12 týdnů. Myši s podporou CMA měly výrazně zlepšené profily krevních lipidů s výrazně sníženými hladinami cholesterolu ve srovnání s kontrolními myšmi. Plakové léze, které se vytvořily u geneticky změněných myší, byly významně menší a mírnější co do závažnosti ve srovnání s plaky u kontrolních myší. Naštěstí lidé nebudou potřebovat genetické změny, aby měli prospěch z tohoto zjištění.
"Moji kolegové a já jsme vyvinuli lékové sloučeniny, které se ukázaly jako slibné pro bezpečné a účinné zvýšení aktivity CMA ve většině myších tkání a v buňkách odvozených od člověka," řekl Dr. Cuervo. Einstein přihlásil duševní vlastnictví k této základní technologii.
Dokument PNAS se jmenuje „Ochranná role chaperonem zprostředkované autofagie proti ateroskleróze“. Dalšími Einsteinovými autory byli Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., a Rajat Singh, MD Další článek spolukorespondentkou je Judith C. Sluimer, Ph.D., z Maastricht University Medical Center v Nizozemsku a University of Edinburgh ve Spojeném království.
CO SI Z TOHOTO ČLÁNKU ODVĚTŘIT:
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
