Nový přístup k prevenci vážných vedlejších účinků protirakovinných imunitních terapií

Napsáno editor

Odborníci z Cincinnati Children's hlásí u myší, že léčba protilátkami může zlepšit přežití, když zasáhne určitý typ „cytokinové bouře“.

Tisk přátelský, PDF a e-mail

Ať už se jedná o děti, které se vyrovnávají se vzácnými autoimunitními onemocněními, nebo o pacienty s rakovinou, kteří hledají slibné nové imunitní terapie, stále více lidí se dozvídá o často smrtelné formě nadměrné reakce imunitního systému zvané „cytokinová bouře“.              

Klinici a vědci, kteří vědí o cytokinových bouřích již dlouhou dobu, také vědí, že na jejich spuštění se může podílet mnoho faktorů a jen málo léčebných postupů je dokáže zpomalit. Nyní tým z Cincinnati Children's hlásí úspěch v rané fázi při zkrocení některých cytokinových bouří narušením signálů vycházejících z aktivovaných T buněk v našem imunitním systému. 

Podrobné poznatky byly zveřejněny 21. ledna 2022 v Science Immunology. Studie má tři hlavní autory: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain a Amanpreet Singh Chawla, PhD, všichni dříve z Cincinnati Children's. Vedoucím korespondentem byl Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, profesor, divize imunobiologie a spoluředitel Centra pro zánět a toleranci v Cincinnati Children's.

"Tento objev je důležitý, protože jsme na myších ukázali, že systémové zánětlivé dráhy zapojené do tohoto typu cytokinové bouře řízené T buňkami lze zmírnit," říká Pasare. „Bude potřeba více práce, abychom potvrdili, že přístup, který jsme použili u myší, může být bezpečný a účinný i pro lidi. Ale teď máme jasný cíl, za kterým musíme jít."

Co je cytokinová bouře?

Cytokiny jsou drobné proteiny vylučované prakticky každým typem buňky. Desítky známých cytokinů vykonávají řadu životně důležitých, normálních funkcí. V imunitním systému pomáhají cytokiny vést T-buňky a další imunitní buňky k útoku a odstranění napadajících virů a bakterií a také k boji proti rakovině.

Ale někdy je cytokinová „bouře“ výsledkem toho, že v bitvě je příliš mnoho T buněk. Výsledkem může být nadměrný zánět, který může způsobit extrémní, až smrtelné poškození zdravých tkání.

Nový výzkum vrhá světlo na proces signalizace na molekulární úrovni. Tým uvádí, že existují alespoň dvě nezávislé dráhy, které spouštějí zánět v těle. Zatímco existuje dobře známá a zavedená cesta zánětu pro reakci na vnější vetřelce, tato práce popisuje méně pochopenou cestu, která pohání „sterilní“ imunitní aktivitu nesouvisející s infekcí.

Nadějná zpráva pro onkologickou péči

Dva z nejvíce vzrušujících pokroků v oblasti onkologické péče v posledních letech byly vývoj inhibitorů kontrolních bodů a terapie chimérickými antigenními receptory T buněk (CAR-T). Tyto formy léčby pomáhají T buňkám detekovat a ničit rakovinné buňky, které se dříve vyhýbaly přirozené obraně těla.

Několik léků založených na technologii CAR-T je schváleno pro léčbu pacientů, kteří bojují s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), folikulárním lymfomem, lymfomem z plášťových buněk, mnohočetným myelomem a B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL). Mezitím. řada inhibitorů kontrolních bodů pomáhá lidem s rakovinou plic, rakovinou prsu a několika dalšími malignitami. Tyto léčby zahrnují atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) a pembrolizumab (Keytruda).

Některým pacientům však tato léčba umožňuje rojům nepoctivých T-buněk napadnout zdravé tkáně stejně jako rakovinu. V sérii myších a laboratorních experimentů výzkumný tým v Cincinnati Children's hlásí, že sleduje zdroj zánětu vyplývajícího z tohoto špatného chování T buněk a demonstruje způsob, jak tomu zabránit.

"Identifikovali jsme kritický signální uzel používaný efektorovými paměťovými T buňkami (TEM) k mobilizaci širokého prozánětlivého programu ve vrozeném imunitním systému," říká Pasare. "Zjistili jsme, že toxicita cytokinů a autoimunitní patologie mohou být zcela zachráněny v mnoha modelech zánětu řízeného T buňkami narušením těchto signálů buď pomocí genové úpravy, nebo pomocí sloučenin s malými molekulami."

Bez léčby zemřelo do pěti dnů 100 procent myší, u kterých byla vyvolána cytokinová bouře, jako jsou ty vyvolané terapií CAR-T. Ale 80 procent myší léčených protilátkami k blokování signálů vycházejících z aktivovaných T buněk přežilo alespoň sedm dní.

Discovery se nevztahuje na COVID-19

Mnoho lidí s těžkými infekcemi virem SARS-CoV-2 také trpělo cytokinovými bouřemi. Existují však zásadní rozdíly mezi systémovým zánětem vyvolaným virovou infekcí a touto „sterilní“ formou rychlého zánětu způsobeného aktivovanými T buňkami.

"Identifikovali jsme shluk genů, které jsou jedinečně indukovány TEM buňkami, které se nepodílejí na virové nebo bakteriální infekci," říká Pasare. "To znamená odlišný vývoj těchto dvou mechanismů vrozené aktivace."

Další kroky

Teoreticky by mohla být léčba protilátkami podobná léčbě používané ve studiích na myších podávána pacientům s rakovinou před tím, než dostanou terapii CAR-T. Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda je takový přístup dostatečně bezpečný pro testování v klinických studiích na lidech.

Kromě zpřístupnění slibné formy onkologické péče více lidem může být kontrola této sterilní dráhy zánětu užitečná pro děti narozené s jedním ze tří velmi vzácných autoimunitních onemocnění, včetně syndromu IPEX, který je způsoben mutací genu FOXP3; CHAI onemocnění, které je důsledkem poruch genu CTLA-4; a onemocnění LATIAE, způsobené mutacemi v genu LRBA. 

Tisk přátelský, PDF a e-mail

Související zprávy

O autorovi

editor

Šéfredaktorkou eTurboNew je Linda Hohnholz. Sídlí v ústředí eTN v Honolulu na Havaji.

Zanechat komentář