Objeveno nové spojení mezi Alzheimerovou chorobou a dysfunkcí imunitních buněk

Ve studii publikované v časopise iScience tým prokazuje, že jemná epileptická aktivita podporuje abnormální zánět mozku u myších modelů simulujících klíčové aspekty Alzheimerovy choroby. Vědci ukazují, že do tohoto zajímavého spojení mezi nervovým systémem a imunitním systémem zapadá několik známých hráčů na Alzheimerovu chorobu, včetně proteinu tau, který je často špatně složen a agregován v nemocných mozcích, a TREM2, genetického rizikového faktoru pro toto onemocnění.

"Naše zjištění naznačují způsoby, jak předcházet a zvrátit abnormality související s Alzheimerovou chorobou v mozkových sítích a imunitních funkcích," říká Lennart Mucke, MD, ředitel Gladstone Institute of Neurological Disease a hlavní autor nové studie. "Tyto intervence by mohly snížit příznaky onemocnění a mohly by dokonce pomoci upravit průběh onemocnění."

Propojení epileptické aktivity a zánětu mozku

Vědci už nějakou dobu vědí, že Alzheimerova choroba je spojena s chronickým zánětem v mozku. Zdá se, že hnacím motorem tohoto zánětu je akumulace amyloidních proteinů ve formě „plaků“, což je neuropatologický znak onemocnění.

V nové studii vědci identifikovali nekonvulzivní epileptickou aktivitu jako další kritický faktor chronického zánětu mozku u myšího modelu souvisejícího s Alzheimerovou chorobou. Tento jemný typ epileptické aktivity se také vyskytuje u podstatné části lidí s Alzheimerovou chorobou a může být prediktorem rychlejšího kognitivního poklesu u pacientů.

"Jedním ze způsobů, jak může tato subklinická epileptická aktivita urychlit kognitivní pokles, je podpora zánětu mozku," říká Melanie Das, PhD, vědecká pracovnice v Muckeho skupině a hlavní autorka článku. "Byli jsme nadšeni, že jsme našli dva terapeutické zásahy, které potlačily jak epileptickou aktivitu, tak zánět mozku."

U myšího modelu vědci zabránili oběma abnormalitám pomocí genetického inženýrství k odstranění proteinu tau, který podporuje neuronální hyperexcitabilitu (vystřelení příliš mnoha neuronů současně). Byli také schopni zvrátit změny nervové sítě a imunitních buněk, alespoň částečně, léčbou myší antiepileptikem levetiracetamem.

Nedávná klinická studie levetiracetamu, která vyplynula z Muckeho předchozí práce, odhalila kognitivní přínosy u pacientů s Alzheimerovou chorobou a subklinickou epileptickou aktivitou a ve vývoji jsou terapeutika snižující tau, která také staví na výzkumu v Muckeho laboratoři. Nová studie znovu potvrzuje, jak slibné by tyto léčby mohly být pro lidi v raných fázích Alzheimerovy choroby.

Nová funkce působivého genu pro riziko Alzheimerovy choroby

Zánět není všechno stejné; může vyvolat onemocnění, jako je tomu u stavů, jako je revmatoidní artritida, nebo může pomoci tělu uzdravit se, například po řezné ráně.

„Je důležité rozlišit, zda Alzheimerova choroba způsobuje příliš mnoho špatného zánětu, selhání dobrého zánětu nebo obojí,“ říká Mucke, který je také významným profesorem neurověd Joseph B. Martin a profesorem neurologie na UC San Francisco. "Pohled na aktivaci zánětlivých buněk v mozku vám okamžitě neřekne, zda je aktivace dobrá nebo špatná, takže jsme se rozhodli prozkoumat dále."

Mucke a jeho kolegové zjistili, že když snížili epileptickou aktivitu v mozku myší, jedním z nejvíce postižených zánětlivých faktorů byl TREM2, který je produkován mikrogliemi, rezidentními imunitními buňkami mozku. Lidé s genetickými variantami TREM2 mají dvakrát až čtyřikrát vyšší pravděpodobnost rozvoje Alzheimerovy choroby než lidé s normálním TREM2, ale vědci se stále snaží rozluštit přesné role, které tato molekula hraje ve zdraví a nemoci.

Vědci nejprve ukázali, že TREM2 byl zvýšen v mozcích myší s amyloidními plaky, ale snížen po potlačení jejich epileptické aktivity. Aby zjistili proč, zkoumali, zda TREM2 ovlivňuje náchylnost myší k nízkým dávkám léku, který může způsobit epileptickou aktivitu. Myši se sníženými hladinami TREM2 vykazovaly větší epileptickou aktivitu v reakci na tento lék než myši s normálními hladinami TREM2, což naznačuje, že TREM2 pomáhá mikroglii potlačovat abnormální neuronální aktivity.

"Tato role TREM2 byla docela neočekávaná a naznačuje, že zvýšené hladiny TREM2 v mozku mohou skutečně sloužit prospěšnému účelu," říká Das. „TREM2 byl primárně studován ve vztahu k patologickým znakům Alzheimerovy choroby, jako jsou plaky a spleti. Zde jsme zjistili, že tato molekula má také roli v regulaci funkcí neuronové sítě.

„Zdá se, že genetické varianty TREM2, které zvyšují riziko Alzheimerovy choroby, narušují jeho funkci,“ dodává Mucke. "Pokud TREM2 nefunguje správně, může být pro imunitní buňky těžší potlačit neuronální hyperexcitabilitu, což by zase mohlo přispět k rozvoji Alzheimerovy choroby a urychlit pokles kognitivních funkcí."

Několik farmaceutických společností vyvíjí protilátky a další sloučeniny pro posílení funkce TREM2, především pro zlepšení odstraňování amyloidních plaků. Podle Muckeho by taková léčba mohla také pomoci potlačit abnormální síťovou aktivitu u Alzheimerovy choroby a souvisejících stavů.