Nové výsledky zkoušek genové terapie těžké hemofilie A

Společnost BioMarin Pharmaceutical Inc. dnes oznámila zveřejnění výsledků studie 3. fáze GENEr8-1 valoktokogenu roxaparvovec, výzkumné genové terapie pro léčbu dospělých s těžkou hemofilií A, v New England Journal of Medicine (NEJM). Článek s názvem „Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A“ informuje o ročních nebo více následných údajích ze studie a je na něj odkazováno v úvodníku publikovaném ve stejném vydání Journal, který uznává potenciální přínos nulového krvácení a zabránění použití profylaktické terapie.  

Původní výzkumný článek uvádí, že po jediné infuzi valoktokogenu roxaparvovec účastníci zaznamenali podstatně sníženou roční míru krvácení, snížené využití faktoru VIII a zvýšenou aktivitu faktoru VIII, než tomu bylo v roce před zařazením do studie. V předem specifikované populaci převrácení sestávající ze 112 účastníků zařazených do prospektivní neintervenční studie se průměrná roční spotřeba koncentrátu faktoru VIII a průměrná míra léčeného krvácení po týdnu 4 snížily po infuzi o 99 % a 84 % (obě P<0.001) . Celkově 121/134 (90 %) účastníků nemělo buď žádné léčené krvácení, nebo méně léčeného krvácení po infuzi ve srovnání s profylaxí faktorem VIII, jak je dokumentováno v neintervenční studii. V týdnech 49–52 mělo 88 % účastníků medián aktivity faktoru VIII 5 IU/dl nebo vyšší, měřeno pomocí chromogenního substrátového testu (CS). 

„Krvácení z průlomu představuje pro mnoho lidí velkou zátěž při zvládání onemocnění a nenaplněnou lékařskou potřebu. Povzbuzuje mě, že během prvního roku léčby mělo 90 % účastníků studie buď nulové léčené krvácení, nebo méně léčeného krvácení po infuzi než při profylaxi faktorem VIII,“ řekla Margareth C. Ozelo, MD, PhD, ředitelka Hemocentro UNICAMP, University of Campinas a vedoucí hlavní řešitel studie GENEr8-1. "Tyto výsledky odrážejí potenciál pro trvalou kontrolu hemostatického krvácení s touto genovou terapií hemofilie A."

„Jsme hrdí na to, že jsme průkopníky ve studiu genové terapie pro těžkou hemofilii A a že sdílíme údaje o jednotlivých pacientech, které umožňují úplnější pochopení celého souboru dat této potenciálně transformativní medicíny,“ řekl Hank Fuchs, MD, prezident Worldwide. Výzkum a vývoj ve společnosti BioMarin. „Valoctocogene roxaparvovec byl studován déle než jakákoli jiná genová terapie pro hemofilii A a rok co rok neustále rozšiřujeme naše znalosti o tom, jak může tato výzkumná terapie potenciálně prospět životům lidí s hemofilií A. Jsme vděční účastníkům studie a výzkumníkům za jejich zásadní roli v tomto vývojovém programu, který zahrnuje GENEr8-1, největší studii genové terapie u hemofilie A.“

Valoctocogene Roxaparvovec Bezpečnost

Toto jsou nejaktuálnější bezpečnostní informace z dvouleté analýzy 3. fáze studie GENEr8-1 a pokrývají celkovou bezpečnost valoktokogenu roxaparvovec. Bezpečnost uvedená v publikaci NEJM je založena na roční analýze. Všichni účastníci studie fáze 3 dostali jednu dávku 6e13 vg/kg. U žádného z účastníků se nevyvinuly inhibitory faktoru VIII, malignita nebo tromboembolické příhody. Během roku dva se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody (SAE) související s léčbou. Většina pacientů přestala užívat jakékoli kortikosteroidy (CS) v roce 119 a u zbývajících pacientů, u kterých se CS v roce 89 postupně snižoval, nebyly žádné SAE související s CS. Celkově se nejčastější nežádoucí příhody (AE) spojené s valoktokogenem roxaparvovec vyskytly brzy a zahrnovaly přechodné reakce spojené s infuzí a mírné až střední zvýšení jaterních enzymů bez dlouhodobých klinických následků. Nejčastějším AE zůstala elevace alaninaminotransferázy (ALT) (55 účastníků, 41 %), laboratorní test jaterních funkcí. Další časté nežádoucí účinky byly bolesti hlavy (53 účastníků, 40 %), artralgie (51 účastníků, 38 %), nauzea (47 účastníků, 35 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) (40 účastníků, 30 %) a únava (1). účastníků, 2 %). Ve studii fáze 2021/XNUMX byla u jednoho účastníka studie, který byl léčen před více než pěti lety, identifikována SAE hmoty slinných žláz a výzkumník jej uvedl jako nesouvisející s valoktokogenem roxaparvovec. Příslušné zdravotnické orgány byly informovány koncem roku XNUMX a všechny studie probíhají beze změn. Nezávislý výbor pro monitorování dat (DMC) případ dále přezkoumal. Provádí se genomická analýza, jak je předepsáno v protokolu klinické studie. 

GENERr8-1 Popis studie

Globální studie fáze 3 GENEr8-1 je jednoramenná, otevřená studie hodnotící účinnost a bezpečnost valoktokogenu roxaparvovec u lidí s těžkou hemofilií A (FVIII ≤ 1 IU/dl), kteří byli nepřetržitě léčeni profylaktickým exogenním faktorem VIII. minimálně jeden rok před zápisem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna aktivity faktoru VIII (CS test) od výchozí hodnoty ve 49.–52. týdnu po infuzi. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly změnu od výchozí hodnoty v ročním užívání koncentrátu faktoru VIII a roční počet krvácivých epizod po 4. týdnu. Bezpečnost byla hodnocena prostřednictvím záznamu nežádoucích účinků, laboratorních testů a fyzikálního vyšetření. Celkem 134 účastníků dostalo jednu infuzi valoktokogenu roxaparvovec v dávce 6e13 vg/kg a všichni účastníci měli v době sestřihu dat minimálně 12měsíční sledování. Prvních 22 účastníků bylo přímo zařazeno do studie fáze 3, z nichž 17 bylo HIV negativních a bylo jim podáváno nejméně 2 roky před datem redukce dat. Zbývajících 112 účastníků (populace s převrácením) dokončilo alespoň šest měsíců v samostatné neintervenční studii, aby se prospektivně zhodnotily krvácivé epizody, užívání faktoru VIII a kvalita života související se zdravím, zatímco dostávali profylaxi faktorem VIII před převrácením a podáním jedné infuze valoktokogenu roxaparvovec ve studii GENEr8-1.